近日，美國(guó)Scripps研究所Wilson課題組和楊森制藥的科研人員在Science上發(fā)表了題為“A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice”的文章，開發(fā)了一種新型口服抗流感病毒的小分子，可以有效抑制甲型流感病毒。

　　Wilson課題組早在2009年開發(fā)出一種廣譜抗病毒抗體CR6261，它可以選擇性地結(jié)合在流感病毒血凝素（hemagglutinin，HA）的頸部區(qū)域，從而達(dá)到抗病毒治療的效果。但抗體藥物通常分子量較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，一般不宜口服。在本研究中，科研人員通過(guò)高通量篩選，得到了與CR6261作用機(jī)制類似的小分子化合物，其中JNJ7918與HA抗原表位結(jié)合位點(diǎn)一致，在體外試驗(yàn)中可以有效對(duì)抗流感感染。隨后對(duì)JNJ7918進(jìn)行化學(xué)修飾，并對(duì)其抗病毒效果、代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度等進(jìn)行優(yōu)化，最終得到JNJ4796。該化合物在體外試驗(yàn)中可中和甲型流感病毒，并在口服給藥后保護(hù)小鼠免受致死性和亞致死性流感病毒的攻擊，還可以有效中和經(jīng)3D細(xì)胞培養(yǎng)的人支氣管上皮細(xì)胞中的病毒。

甲型流感病毒HA與JNJ4796結(jié)合示意圖

　　與CR6261一樣，JNJ4796的作用機(jī)制也是抑制HA的pH敏感性構(gòu)象變化，從而阻止病毒與核內(nèi)體膜的融合及病毒基因組釋放到宿主細(xì)胞中。該研究為現(xiàn)有抗流感病毒藥物的作用機(jī)制進(jìn)行理論補(bǔ)充，并有助于抗流感病毒通用療法的開發(fā)。（摘譯自Science, Published: 08 March 2019）