重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的病人，無論是兒童還是成人，接受益生菌治療已經(jīng)變得越發(fā)普遍。通常，患者們在家中就開始服用益生菌以緩解由抗生素引起的腹瀉。最近，在ICU中積極主動地使用益生菌也引起了人們的興趣。加拿大的一項大型多中心臨床試驗正在測試益生菌是否可以預(yù)防ICU中成年患者與呼吸機(jī)相關(guān)的肺炎。
　　但近日發(fā)表在Nature Medicine上的一項合作研究似乎表明在ICU中使用益生菌需要謹(jǐn)慎。在一小部分病例中，益生菌制劑中的活菌可能導(dǎo)致血液感染。
　　這項研究始于波士頓兒童醫(yī)院感染預(yù)防和控制小組開始注意到ICU內(nèi)由乳酸菌引起的菌血癥病例。感染預(yù)防和控制小組的醫(yī)學(xué)主任Thomas Sandora博士和小兒傳染病醫(yī)生Kelly Flett博士對這種疾病的發(fā)生率感到震驚：從2009年至2014年，ICU中服用益生菌的患者患菌血癥的比例為1.1％。因此，他們決定進(jìn)行病例對照研究。
　　Sandora和Flett將6例在ICU中患菌血癥的患者與在ICU中服用益生菌但未患菌血癥的16位患者進(jìn)行了比較。他們根據(jù)兩組患者的潛在疾病類型以及服用益生菌的時長相匹配。
　　Flett說：“我們想看看是否存在可以在臨床上確定的因素，這樣我們就可以提供在ICU中使用益生菌的建議，但是并沒有發(fā)現(xiàn)明確的風(fēng)險因素?！?br /> 　　Sandora說：“從先前的研究中我們知道，某些患者因益生菌感染的風(fēng)險較高，通常是那些免疫系統(tǒng)受損或腸道有問題而使益生菌進(jìn)入血液的患者。但是這些患者沒有任何此類風(fēng)險因素。唯一的風(fēng)險因素是ICU里的危重病人?！?br /> 　　這就引出了研究的下一個階段：基因組研究。麻醉、重癥監(jiān)護(hù)和疼痛醫(yī)學(xué)系的Gregory Priebe和博士后研究員Christina Merakou通過醫(yī)院的小兒麻醉和重癥監(jiān)護(hù)項目中的感染預(yù)防轉(zhuǎn)化研究，與其他研究人員開展合作。他們通過全基因組測序技術(shù)證明，患者血液中的細(xì)菌與益生菌膠囊中的細(xì)菌幾乎完美匹配：一種名為鼠李糖乳桿菌GG（簡稱LGG）的菌株。
　　Priebe解釋說：“由于許多乳酸桿菌屬都定植于胃腸道中，因此需要通過全基因組測序中進(jìn)行高精度區(qū)分。其他的細(xì)菌指紋識別法（例如脈沖場凝膠電泳）不能提供足夠高的區(qū)分度來確保兩個菌株真正匹配。”
　　測序結(jié)果與在醫(yī)院傳染病診斷實驗室獲得的鑒定結(jié)果相符。
　　該實驗室的負(fù)責(zé)人Alexander McAdam博士說：“我們在MALDI-TOF質(zhì)譜儀上使用一個研究數(shù)據(jù)庫來匹配從患者身上提取的細(xì)菌和益生菌膠囊中的細(xì)菌。”

　　Gregory Priebe, Christina Merakou, Alexander McAdam和Tom Sandora.
圖片來源: Michael Goderre/波士頓兒童醫(yī)院

　　該研究團(tuán)隊隨后通過與以色列理工學(xué)院的Roy Kishony博士和Idan Yelin博士合作，每次分析細(xì)菌DNA的一個堿基，比較從感染的血液和益生菌膠囊中分離出的多種LGG。
　　已經(jīng)從事該項目三年的Merakou說：“沒有人這樣挨個堿基地檢查。我們想要確定，細(xì)菌是否發(fā)生了新的變化，從而使它們能力更強(qiáng)，能在血液中更好地生存。這項技術(shù)讓我們能夠深入探索，看看到底發(fā)生了什么?！?br /> 　　Yelin補(bǔ)充說：“我們可以確定細(xì)菌的起源，并推斷出細(xì)菌從膠囊傳播到血液中，同時確定作用于這些益生菌的進(jìn)化壓力在宿主體內(nèi)的足跡?！?br /> 　　研究人員在細(xì)菌基因組中發(fā)現(xiàn)了11個不同的位置。他們還發(fā)現(xiàn)，益生菌中的一些LGG一旦在病人的胃腸道中形成，就會產(chǎn)生一種新的變異，使它們產(chǎn)生耐藥性。
　　Merakou說：“我們發(fā)現(xiàn)了一個影響抗生素利福平與細(xì)菌結(jié)合確切位置的突變。帶有這種突變的細(xì)菌會產(chǎn)生耐藥性。” McAdam實驗室中的測試表明，這些細(xì)菌對利福平有耐藥性，但對其他抗生素沒有。
　　在不同批次的益生菌中，有些突變明顯來自LGG，但另一些突變只在患者血液中發(fā)現(xiàn)，表明它們可能幫助細(xì)菌進(jìn)入或存活在血液中。
　　Kishony說：“這些細(xì)菌的歷史寫在基因組中，它們?nèi)绾芜M(jìn)入血液、選擇壓力是如何作用于它們的、它們曾經(jīng)在哪里以及它們將要去哪里。這就像一個偵探過程。大部分發(fā)現(xiàn)來自于基因組數(shù)據(jù)與患者臨床數(shù)據(jù)（例如他們正在接受的抗生素）交叉使用?！?br /> 　　基于這些證據(jù)，研究團(tuán)隊?wèi)岩杉?xì)菌是從胃腸道進(jìn)入血液的，但也有可能是通過患者的中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)入的。六名患者中有五名使用了中心靜脈導(dǎo)管。
　　Priebe解釋說：“護(hù)士必須打開膠囊并通過喂食管給藥。細(xì)菌可能會污染中心靜脈導(dǎo)管，并通過導(dǎo)管進(jìn)入血液?！?

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9